Девятьсот тезисов Пико напечатал в Риме в декабре 1486 года, в двадцать три года.
Взяты они отовсюду: латинские схоласты, арабы, греки, Гермес Трисмегист, халдейские оракулы, каббала. Последняя часть — собственные его выводы, где он берётся доказать основания христианства из еврейской каббалы.
Диспут был назначен на январь, приезд оплачивал сам Пико.
Комиссия из шести епископов и богословов разобрала тезисы раньше и осудила тринадцать. Пико написал «Апологию», где отвечал резко. Тогда Иннокентий VIII осудил все девятьсот и запретил их читать.
Пико бежал во Францию, был схвачен под Лионом и посажен в Венсен. Освободили его усилиями Лоренцо Медичи и французских посредников; жить он стал во Флоренции под его защитой.
Снял с него отлучение только Александр VI, в 1493 году.
Речь, которой он собирался открыть диспут, произнесена не была. Названия «О достоинстве человека» Пико ей не давал: так её озаглавили издатели после его смерти.
Там Бог обращается к Адаму: не даю тебе, Адам, ни определённого места, ни собственного облика, ни особого дара, чтобы место, облик и дар ты имел по собственному желанию и решению. Прочие твари имеют природу, стеснённую нашими законами; ты определишь её сам, никакими пределами не стеснённый.
Под конец жизни Пико попал под влияние Савонаролы и сжёг свои любовные стихи.
Умер он 17 ноября 1494 года, тридцати одного года, в день, когда в город входили французские войска. Останки вскрыли в 2007 году: в них нашли мышьяк.