Синесий происходил из знатного киренского рода и учился в Александрии у Гипатии — математика и платоника, возглавлявшей там школу. Всю жизнь он называл её учительницей и матерью.
Человеком он был светским. Ездил послом в Константинополь, охотился, разводил коней, собирал астрономические приборы и написал похвальное слово лысине.
Около 410 года жители Птолемаиды избрали его епископом.
Он согласился не сразу и поставил условия открыто, в письме брату, которое сохранилось.
Жену он не отошлёт. Учения о сотворении души позже тела он не принимает. О конце мира так, как это проповедуется, тоже. Воскресение он считает священной тайной и не разделяет ходячего о нём мнения. Философские убеждения он сохранит, а народу будет говорить притчами.
Его рукоположили на этих условиях.
Писем его сохранилось больше полутора сотен, и семь обращены к Гипатии. Он просит совета, спрашивает об устройстве прибора для измерения плотности жидкости, жалуется на смерть детей и на кочевников, осаждающих город.
Последнее из них написано незадолго до смерти и кончается словами о том, что он лишился детей, друзей и расположения всех, и хотел бы только одного — перестать видеть зло.
Он умер около 413 года.
Через два года Гипатию, ехавшую по улице Александрии, стащили с повозки и убили. Сократ Схоластик, писавший вскоре после событий, называет виновными людей из окружения епископа Кирилла и добавляет, что дело это принесло величайший позор и Кириллу, и всей александрийской церкви.