Несторий был антиохийским монахом и проповедником, которого в 428 году поставили патриархом Константинополя. Спор начался с одного слова.
Богородицу называли Теотокос — Богородица. Несторий возражал, что вернее говорить Христотокос, Христородица: родила она человека, соединённого с Божеством, а само Божество рождено быть не может. За этим стояло различение двух природ во Христе, которое он проводил жёстче, чем принято было в Александрии.
Кирилл Александрийский выступил против. Спор был не только богословским: Александрия и Константинополь соперничали за первенство на Востоке давно.
Собор созвали в Эфесе в 431 году. Кирилл открыл заседание, не дождавшись сирийских епископов, шедших на сторону Нестория, и вопреки протесту императорского представителя. За один день сочинение Нестория было осуждено, а сам он низложен. Извещение ему прислали запиской, обращённой к «новому Иуде». Через несколько дней прибыли сирийцы, провели собственный собор и низложили Кирилла. Император в итоге утвердил первое решение.
Несторий вернулся в монастырь, затем был сослан в Египет, где прожил ещё около двадцати лет и написал апологию, найденную только в XX веке в сирийском переводе. В ней он утверждает, что принимает формулировки Халкидонского собора, — то есть что его осудили за то, чего он не говорил.
Церкви, называемые несторианскими, дошли до Китая. Сам он умер в оазисе.